学术前沿丨辅助生殖技术相关静脉血栓栓塞症的研究现状

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症，该疾病可对患者的生命健康构成潜在风险，尤其是后者，成为住院患者非预期死亡的重要原因。引起VTE的危险因素有多种，可分为遗传性因素和获得性因素，相关研究报道较多，而有关辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）与VTE关联性研究的文献较少。ART包括宫内人工授精、体外人工受精（in vitro fertilization，IVF）、卵巢诱导、胞浆内单精子注射、冷冻胚胎移植、配子输卵管内移植、卵母细胞捐献等技术。随着这些技术的广泛开展，与ART相关的不良事件也随之增多。已知女性在妊娠期和围产期以及在接受含雌激素类药物的治疗后，发生VTE的风险增加；而接受ART的女性均需使用一定剂量雌激素，发生VTE的潜在风险也增加，尤其是当存在严重卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）时。

尽管相对于自然妊娠，ART与VTE的相关性尚未完全确定，且既往大多数指南并不推荐接受ART女性进行全面的VTE预防。但近年来，多个国家的专业机构均强调应重视辅助生殖技术相关静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism associated with assisted reproductive technology，VTE-ART）。例如，美国胸科医师学会循证临床实践和美国血液学会制定的指南建议对发生严重OHSS的女性应预防性使用低分子量肝素；英国皇家妇产科医师学会认为，如果患者同时存在VTE的其他危险因素时，推荐在IVF妊娠前3个月进行血栓预防；法国生物医学协会则建议应根据患者既往血栓形成史、已知血栓形成倾向以及是否存在OHSS等因素，综合评估患者发生VTE的风险，并据此决定是否进行VTE预防。我国在ART临床应用及临床研究方面，业已得到快速发展，但对于ART与VTE相关性研究甚少。基于此，本文介绍ART相关VTE的患病情况、危险因素以及发病机制。

鉴于ART是一种特殊的妊娠过程，且需要较长时间使用激素治疗，因此首先介绍自然妊娠和性激素替代治疗与VTE的相关性。

1. 自然妊娠与VTE：妊娠被认为是VTE的一种短暂性危险因素，女性在妊娠期随着性激素水平的显著变化，发生VTE的风险也显著增加。荷兰一项包括近192万名妊娠女性的注册登记研究结果显示，VTE患病率为2.3/1万人年；但有学者指出，这一患病率明显偏低，可能与部分女性在孕期预防性使用了低分子肝素有关。一项荟萃分析对9 300万妊娠期和产褥期女性发生VTE的情况进行系统性回顾与分析，结果显示VTE患病率为1.2/1 000次分娩。来自韩国的一项研究结果显示，妊娠相关性VTE的患病率为2.62/1万次分娩，且VTE的风险随着孕妇年龄的增加而增加，从20岁女性的1.80/1万次分娩上升到40岁以上女性的5.46/1万次分娩，后者与前者的相对风险（relative risk，RR）为3.03（95%CI：2.04~4.51，P<0.01）。妊娠期间存在的一些特殊因素如妊娠高血压，增加了发生VTE的风险性。有研究发现，VTE风险性在妊娠高血压孕妇中较高，以先兆子痫者的VTE风险最高。总体上，自然妊娠被认为是一种增加VTE发生的低风险因素。

2. 口服避孕药和雌激素替代治疗与VTE：口服避孕药以及雌激素替代治疗在日常生活中较为普遍，也被认为是动脉和静脉血栓形成的危险因素，且以后者发生率更高。

据估计，全球有数以百万的女性接受雌激素治疗，且治疗前通常未评估患者VTE风险。性激素治疗通常由雌激素和孕激素联合组成，与血栓形成风险的关系主要取决于雌激素剂量以及是否通过口服给药。口服雌孕激素避孕药可增加首次发生VTE的风险（RR=3.5），且风险随着雌激素更高剂量（>30 mcg乙炔雌二醇）以及使用非左炔诺孕酮孕激素而增高。当患者接受非口服激素替代治疗时，VTE风险性更低，口服激素发生VTE的风险性是非口服者的1.8倍。

荟萃分析结果显示，与未治疗女性相比，激素避孕疗法与颅内静脉血栓形成风险增加之间存在关联（OR=7.95）。含雌激素避孕药是VTE中等强度的危险因素，但与非使用者相比，使用者VTE复发的OR=0.4，因此单纯就VTE复发而言，使用含雌激素避孕药是很安全的。总之，避孕药及雌激素替代疗法是引发VTE的中等强度危险因素。

3. ART与VTE：ART的目标是通过人工干预以实现与自然妊娠相同的结果。由于接受ART的女性有着相同的妊娠过程，因此就存在着至少与自然妊娠相同的发生VTE的风险性。此外，接受ART的女性因其特殊性，需要接受激素治疗，进一步增加发生VTE的风险。因此，需要评估所有ART手术相关VTE的风险性。

国外有关ART与VTE相关性的文献总体上并不多，设计良好的研究更少，多以病例个案报道、病例对照研究、队列研究和病例系列回顾为主，因此结果差异较大。例如，1966—2008年，仅有33篇文献报道了与ART相关的VTE并发症，共61例VTE患者；报道中的97%病例成功妊娠，78%VTE女性发生了OHSS。

早期的研究认为ART并不明显增加血栓形成的风险，或者增加风险的依据不足；但随后的研究发现，ART的常用技术IVF可增加妊娠期间VTE的发生率。在一项包括21项研究的系统性回顾中，IVF后动脉血栓栓塞症和VTE的患病率在（0.8~25）/1 000次分娩。在2023年发表的一项有关ART相关VTE的系统性回顾和Meta分析中，Goualou等使用标准化分析方法对14项研究进行分析，结果显示，与ART相关VTE的总体发生率为0.23%（95%CI：0.07~0.46）；同时发现，与自然妊娠者的VTE风险性相比，接受ART的女性发生VTE的风险增加了2~3倍（RR=2.66，95%CI：1.60~4.43）。其他文献所报道的结果，均与之相近。

在我国，尚没有关于ART相关性VTE发生情况的详细报道，仅有少数个案报道及国外文献介绍，以及风险评估模型的建立等。光晓燕等曾报道2例发生深静脉血栓形成的OHSS患者，并对31例患者进行文献复习，其中27例（87.1%）深静脉血栓形成发生于上肢、头颈部等上半身静脉系统；27例介绍了所使用ART方法：体外受精胚胎移植 17 例（63.0%），卵胞质内单精子显微注射5例（18.5%），多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）促排卵治疗5例（18.5%）；11例介绍了妊娠情况：双胎妊娠7例，死宫内胎1例，未妊娠2例，1例因为血栓进行性加重终止妊娠。

正常生理状态下自然妊娠增加VTE风险性的因素是多方面的，例如一些天然抗凝蛋白（如蛋白S）在妊娠期水平下降，可降至正常水平的40%~50%，以及抗凝血酶水平下降20%，均可增加VTE的发生。虽然有关性激素替代治疗增加VTE形成风险的机制尚未完全阐明，但已证实该治疗可增加凝血酶的产生，并增加D-二聚体和凝血酶（F1+2）的水平；此外，激素治疗对内皮功能也有一定的调节作用。雌激素能促进基质金属蛋白酶的表达，且呈剂量依赖性，基质金属蛋白酶可破坏内膜胶原和弹性蛋白，导致静脉淤血和通透性增加，从而促进静脉血栓形成。

近年来，多个国家的专业机构均强调应重视ART相关VTE，对其危险因素及发病机制进行了分析。首先，接受ART的女性有着已知的一般人群VTE的风险因素，如手术、下肢骨折、卧床时间超过3 d、年龄增加、肥胖、癌症、炎症性疾病、口服避孕药、雌激素替代治疗、血栓形成倾向等。其次，接受ART的女性有着与自然妊娠相同的生理过程以及与妊娠相关的VTE危险因素，既往研究发现，高龄产妇、剖宫产、多次妊娠、多胎妊娠等多种因素，均增加妊娠和产后发生VTE的风险。接受ART的女性多为高龄，在成功妊娠后，产科医生需特别注意VTE的防治，尤其是在产后期。再次，ART是一种与自然妊娠不同的过程，有其显著的特殊性。明确与ART相关的VTE危险因素，例如IVF操作过程，特别是进行新鲜胚胎移植的IVF、高同型半胱氨酸血症、PCOS以及实现成功妊娠的ART。其他的ART对VTE也有影响，包括冷冻胚胎移植的IVF、宫腔内人工授精、取卵、性激素诱导卵巢排卵。

1. OHSS：在ART治疗中通常需要使用一些激素类药物对卵巢进行刺激，高水平激素本身可以明显增加VTE的风险，尤其是存在严重OHSS时。ART患者VTE风险性增加与使用激素所诱发的高凝状态一致，高凝状态则与妊娠期间内源性雌二醇水平升高，以及通过含雌激素的药物而暴露于外源性雌二醇有关。事实上，ART中的卵巢刺激也导致雌二醇水平显著增加，这取决于所应用激素治疗时间及剂量。在ART过程中使用的多种激素程序和雌二醇剂量的不同，成为解释不同ART的VTE风险性差异性原因。除雌二醇水平增加外，OHSS的病理生理学特征还包括毛细血管通透性增加，导致血管内液体流失、血容量减少和血液浓缩，从而进一步增加发生VTE的风险。此外，严重OHSS患者的卧床休息以及静脉回流受阻，也可增加VTE的风险。

但是在Goualou等的系统评价和Meta分析中发现，与OHSS相关VTE的总发生率不足0.001%；与无OHSS的ART相比，ART并发OHSS后的VTE风险性更高，但差异无统计学意义（RR=14.83，95%CI：0.86~255.62）。研究者认为，该发生率可能这个被低估了。一方面，这与不同研究之间样本量差异大和存在明显偏倚有关，大部分研究的样本量很小，例如一项队列研究仅纳入了10例无血栓性事件的OHSS患者，该队列报道的VTE发生率为0；另一方面，部分ART患者进行了预防性抗凝治疗，特别是发生了OHSS的患者，在此情况下可明显低估发生VTE的风险性。

2. 体外人工受精手术：既往报道IVF发生VTE的相对危险性为1.77（95%CI：1.41~2.23）；风险比（HR）=4.99（95%CI：1.24~20.05）。IVF是进行ART期间最强和最重要的VTE预测因素。与其他类型ART相比，IVF所使用的激素治疗策略时间上更为集中，剂量也更大。此外，与自然妊娠相比，进行新鲜胚胎移植过程中发生VTE的风险性显著更高，而进行冷冻胚胎移植的风险性更低。究其原因，是由于进行不同的胚胎移植所使用激素来刺激卵巢方面存在差异。冷冻胚胎移植并不首先直接卵巢刺激，但卵巢刺激对于取卵母细胞是必要的。此外，也并不是所有的冷冻胚胎移植过程都需要进行卵巢刺激。因此，接受冷冻胚胎移植的女性较少暴露于雌激素，发生VTE的风险性也相对更低。

3. 高同型半胱氨酸血症：一项荟萃分析的结果显示，接受ART的女性，如果合并高同型半胱氨酸血症，可增加发生VTE的风险性（OR=15.2，95%CI：2.0~115.0）。

4. 多囊卵巢综合征：患有PCOS的女性常因排卵障碍而需要进行ART，与无PCOS但进行ART的女性相比，发生VTE的风险性更高（RR=4.8，95%CI：1.7~13.4）。接受ART的PCOS女性常常年龄偏大，超重或肥胖，而高龄和高体重指数是公认的妊娠期VTE的高危险因素，二者都被纳入妊娠期VTE的预测评分指标。而且，高龄和肥胖也是未妊娠VTE的预测因素。因此，对于存在PCOS的女性，在接受ART期间，应认真甄别是否合并有VTE，并酌情实施抗血栓的预防措施。

5. 实现成功妊娠的ART：能成功妊娠的ART发生VTE的风险性高于不能成功妊娠者，源于妊娠本身是发生VTE的独立危险因素。而且，研究观察到这些患者的VTE主要发生在妊娠早期（妊娠前3个月），占总VTE病例的1/3以上。这进一步印证了用于ART过程的激素治疗剂量直接与VTE形成风险相关。此外，在某些ART方案中，如果患者成功妊娠，则激素治疗可以延长至8~12周。关于VTE的类型，2/3以上发生的VTE表现为深静脉血栓栓塞症，有报道80%VTE的发生部位是颈部和上肢静脉。

6. 肥胖：肥胖是引发VTE的危险因素，而妊娠过程也是体重快速增加的过程。研究发现，腹型肥胖是与VTE相关代谢综合征的唯一危险因素。肥胖可能由于脂肪细胞因子如瘦素和脂联素的活性增加，进而增加凝血活性和炎症，并降低纤维溶解级联反应，从而导致血栓形成。瘦素能增加内皮细胞中纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1的表达，损害纤维蛋白溶解和血栓消退。脂肪细胞增加白细胞介素（IL）-6和瘦素的释放，产生促炎作用，并与肥胖者因机械性损伤引起的血液瘀滞相结合，从而促进血栓形成。肥胖患者瘦素水平升高可增加血小板与纤维蛋白原的黏附和可溶性纤维蛋白原的结合，瘦素可促进有活性组织因子的产生。此外，肥胖患者血清中的脂联素水平降低，而脂联素通过调节内皮功能、平滑肌细胞、血小板和巨噬细胞，起到抗炎、抗动脉粥样硬化和抗血栓形成的作用。

生理性妊娠期和产后VTE的发生率明显高于非妊娠期，是孕产妇死亡的主要原因之一；诸多发达国家颁布了孕产妇VTE风险评估、预防和管理指南，大大降低了孕产妇死亡风险。然而，目前国内有关妊娠和产后VTE的研究相对较少，部分学者建立了适用于我国孕产妇的VTE风险评估方法，为规范化开展VTE防治提供依据。

随着不孕症发病率和ART需求的增加，合并VTE的OHSS对患者的生命形成了重大威胁。鉴于大多数严重ART相关VTE均发生在患有OHSS女性中，美国胸科医师学会循证临床实践和美国血液学会制定的指南建议对发生严重OHSS的女性应预防性使用低分子量肝素。Wormer等对OHSS患者是否对VTE进行预防的成本与效益进行分析，结果发现对严重OHSS患者，使用依诺肝素预防VTE具有良好的性价比，尤其是预防时间达16周以及在妊娠前3个月实施了预防措施者的性价比更高。由于低分子肝素的不良反应，使用时需要个体化治疗。在光晓燕等报道的31例并发深静脉血栓形成的OHSS患者中，预防性使用低分子肝素7例，所有病例均使用低分子肝素抗凝治疗。因此，对于实施ART技术的女性，应注意对VTE的预防，尤其是存在OHSS的患者，可使用依诺肝素或其他低分子肝素进行预防。

综上，与自然妊娠相比，ART发生VTE的风险性在总体上增加2~3倍，其中以存在严重OHSS的患者发生VTE的风险性更高。在评估接受不孕症治疗的女性发生血栓形成的风险时，应当考虑ART的类型，因为不同的ART所使用的激素治疗方案各异。进行新鲜胚胎移植的IVF，需要使用大剂量激素来刺激卵巢，发生VTE的风险性最高。

需要指出的是，ART与VTE的相关性尚未完全确定，主要原因是缺乏与ART相关VTE风险强度和危险因素的良好研究及可靠资料，例如现有资料并没有分析ART发生的VTE与所使用激素类型、剂量及激素治疗持续时间的相关性，尽管后者可能是影响血栓形成风险的最重要因素之一。未来需要进一步对VTE危险因素开展前瞻性研究，以准确识别最高的VTE危险因素，并优化接受ART的女性所需的血栓预防管理。

编辑：赵静姝

初审：沈锡宾

终审：刘冰